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对一种罕见的,遗传形式的Creutzfeldt-Jakob病的调查表明,大脑中铜离子的中断调节可能是这种和其他朊病毒疾病的关键因素加州大学圣克鲁兹分校的研究人员发现了变化之间的惊人关系具有某些罕见的基因突变的患者中异常朊蛋白的铜结合特性和朊病毒病的临床特征他们在PLoS Pathogens于4月17日发表的一篇论文中描述了他们的研究结果“铜调节的损失可能起着非常重要作用在朊病毒疾病进展中的作用,“加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学教授,相关文章朊病毒病的作者Glenn Millhauser说,这是由正常细胞朊蛋白错误折叠形成的致命神经退行性脑病

人类朊病毒疾病包括经典和变异类型克罗伊茨费尔特 - 雅各布病(CJD)绝大多数CJD病例是散发性的,意思是它们被认为是由朊病毒蛋白的自发错误折叠引起的

朊病毒的传染性传播占病例的很小比例,而大约10%的病例是由朊蛋白Millhauser结构中的遗传缺陷引起的,他的共同作者研究了插入突变的影响,导致8个氨基酸的额外序列(称为octarepeat序列)被纳入朊病毒蛋白,而正常的朊病毒蛋白有四个octarepeat段,插入突变可导致多达9个额外的octarepeats额外的octarepeats改变朊蛋白的性质,最终导​​致CJD的进行性脑损伤

这些插入突变是从文献报道的少数病例中得知的,涉及约30个家庭和108个个体

这些病例的评论提示更高的数字插入物与疾病的早期发病有关se octarepeat结构域吸收铜离子,这对于神经元的正常运作至关重要Millhauser的实验室研究了插入突变对朊病毒蛋白结合铜的能力的影响研究生Daniel Stevens,该论文的第一作者和博士后研究员Eric Walter使用磁共振光谱法进行实验,研究不同数量八面体的朊病毒蛋白如何与铜相互作用正常朊病毒蛋白通过改变其与金属结合的方式动态响应不同浓度的铜,使其能够吸收更多铜离子

然而,当研究人员用八重峰插入物研究蛋白质时,他们发现蛋白质失去了这种转换结合模式的能力,因为插入物的数量增加超过四“当我们看到铜结合效应的阈值对应于临床上可见的发病年龄阈值研究,“Millhauser说,对于有一到四次额外重复的患者,平均发病年龄为64岁,但对于有5到9次插入的患者,平均发病年龄降至38岁同样,Millhauser的小组发现了铜的转变 - 发生在4到5个插入物之间的蛋白质的结合特性,对于早发性疾病观察到相同的阈值对于临床病例的统计分析,Millhauser获得统计学家David Draper和Abel Rodriguez的帮助,他们是应用数学和统计学的教授

UCSC的Jack Baskin工程学院Draper和Rodriguez使用了几种方法来分析文献中案例研究的汇总数据

他们的结果与两组患者的存在一致:一组有一到四个额外的八分之一和晚发病,和一组有五个或更多插入和早发疾病朊蛋白的正常功能仍然不确定,但新的Millhauser说,这一发现支持了它在大脑中铜离子调节中发挥作用的观点

朊蛋白固定在神经元细胞膜的外部,并集中在突触,神经元之间的信号传递的交界处突触中铜的浓度是动态的,随着铜浓度的上升和下降,朊病毒蛋白从一种铜结合模式切换到另一种 Millhauser怀疑朊病毒蛋白吸收多余的铜离子以保护脑细胞免受有害反应“朊病毒蛋白在更高水平的铜上进入神经保护模式,当蛋白质结构中加入额外的八肽时,该模式就会丢失,”他虽然铜结合的变化开始出现四个或更多的额外八重态,但朊蛋白的分子特性的其他变化发生在少至一个插入物这些变化包括增加聚集倾向并在脑组织中形成蛋白质沉积物研究关于朊病毒疾病的研究往往集中在这些聚集体和沉积物上,这些聚集体和沉积物被认为对脑细胞有毒性作用但铜结合变化与疾病临床进展之间的密切关系表明应该更多地关注正常功能

Millhauser说,“朊蛋白”的根本问题可能是铜调节和多余警察的丧失可能导致细胞毒性的原因,“他说除了Millhauser,Stevens,Walter,Rodriguez和Draper之外,PLoS病原体论文的共同作者包括巴斯大学的Paul Davies和David Brown - 网上:

作者:居埃效

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