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解开镰状细胞血红蛋白赋予疟疾生存优势的分子机制最新一期的细胞杂志载有一篇文章,可能有助于解决生物医学长期存在的一个谜团

在一项挑战目前持有的观点的研究中,研究人员葡萄牙的Gulbenkian deCiência研究所(IGC)揭示了镰状细胞血红蛋白赋予疟疾生存优势的分子机制,疟原虫感染引起的这种疾病由Miguel P Soares领导的研究小组开辟了道路

针对疟疾的新治疗干预措施,这种疾病继续给大部分人口带来巨大的医疗,社会和经济负担镰状细胞性贫血是一种血液疾病,当观察到红细胞呈现出异常的新月形(或镰状)形状在传统的显微镜下,它是一种遗传性疾病,“有史以来第一次被归因于此特定的遗传修饰(突变),1949年由Linus Pauling(两次获得诺贝尔奖获得者,1954年为化学,和平,1962年)镰状细胞性贫血的原因明确归因于DNA序列中的单一碱基替代

编码血红蛋白β链的基因,红细胞中携带氧的蛋白质只有那些继承镰刀突变的两个拷贝的个体(一个来自母亲,另一个来自他们的父亲)发展为镰状细胞性贫血如果不治疗,这些个体预期寿命比预期寿命短,因此可以预期这种突变在人群中很少见

然而,这种情况远非如此,在20世纪中叶进行的观察并在Pauling的研究结果的基础上发现镰刀事实上,突变在世界各地的人群中被选择为疟疾非常频繁,有时10-40%的人口携带这种突变“个别只携带一份镰状突变(遗传自父亲或母亲)的人知道不会发展为镰状细胞性贫血,导致相当正常的生活

然而,据发现,据说携带镰状细胞特征的这些人是事实上高度保护免受疟疾侵害,从而解释了这种突变在疟疾流行的地理区域中的高流行率这些发现导致了医学界广泛相信,了解镰状细胞特性防止疟疾的机制将为发展提供关键的洞察力治疗或治愈这种破坏性疾病,导致撒哈拉以南非洲超过一百万人过早死亡尽管经过数十年的研究,这种保护作用背后的机制仍然难以捉摸到目前为止一些研究表明,镰刀以这种或那种方式血红蛋白可能会阻碍感染红细胞的疟原虫寄生虫的减少cing实际感染宿主的寄生虫数量,从而为疾病提供一些保护IGC团队的结果挑战了这一解释在精心细致的工作中,Miguel Soares实验室的博士后研究员Ana Ferreira证明了从教授那里获得的老鼠Yves Beuzard的实验室,经基因工程生产一份镰状血红蛋白,与镰状细胞特性相似,不会死于脑疟疾,从而复制了人类的症状当Ingo Bechman教授观察到这些小鼠的大脑时,他确认病变尽管存在寄生虫,Ana Ferreira仍然表现出镰状血红蛋白在这些小鼠体内得到的保护作用,并且不会直接干扰寄生虫感染宿主红细胞的能力

Soares描述它,“镰状血红蛋白使寄主对寄生虫耐受e“通过一系列遗传实验,Ana Ferreira能够证明这种保护作用的主要参与者是血红素加氧酶-1(HO-1),这种酶的表达是由镰状血红蛋白强烈诱导的这种酶产生的之前已经由Miguel Soares实验室证明了气体一氧化碳可以防止脑疟疾 在进一步剖析这一保护机制的过程中,Ana Ferreira证明,当对镰状血红蛋白作出反应时,同样的气体,一氧化碳,可以保护受感染的宿主免于死于脑疟疾,而不会干扰红血丝内寄生虫的生命周期

细胞Miguel Soares和他的团队认为,他们已经确定的镰状细胞性状机制可能是其他红细胞遗传疾病的一般机制,也可以防止人类疟疾:“由于其对疟疾的保护作用镰状突变可能是在撒哈拉以南非洲地区自然选择的,疟疾是地方性流行病的主要原因之一,同样,其他临床沉默突变可能在整个进化过程中被选中,因为它们能够提供抗疟原虫感染的生存优势

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作者:郁案裴

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